Mischungsmodelle zur Nutzung von Transkriptomanalysen für die Bewertung von Chemikalien-Mischungen
In vielen Gewässern finden sich niedrig konzentrierte Chemikaliencocktails, deren Auswirkungen auf Mensch und Umwelt oft unklar sind. Klassische toxikologische Methoden sind meist darauf beschränkt, die Konzentration eines Stoffs zu bestimmen, bei der ein definierter Anteil von Versuchsorganismen stirbt. Für eine bessere Risikobewertung von Mischungen kann deshalb die Betrachtung von Effekten auf zellulärer und molekularer Ebene helfen. Diese Effekte können einen genaueren Einblick in die Wirkpfade der Chemikalien geben und damit potentiell auch Mischungs-Vorhersagen erleichtern.
In meiner Dissertation lag der Fokus auf der Analyse der Aktivität von Genen in Zebrafisch-Embryonen nach Chemikalienbelastung. Durch die simultane Analyse der Aktivität von ~30.000 Genen („Transkriptom“) deckt eine solche Analyse viele Wirkpfade zugleich ab. Das zentrale Ziel der Arbeit war es „Cocktaileffekte“ auf Ebene der Gen-Aktivität zu beschreiben. Zebrafisch Embryonen wurden dafür einer Reihe von Konzentrationen dreier verschiedener Chemikalien ausgesetzt und Gen-Aktivitäten zu aufeinanderfolgenden Zeitpunkten gemessen. Auf Grundlage der gründlich charakterisierten Effekte der Einzelstoffe und mit Hilfe eines neu adaptierten 3D-Regressionsmodells ließen sich die Effekte der Mischungen vorhersagen. Zudem ließ sich erstmals das Auftreten von Kombinationseffekten auf Ebene des Transkriptoms zeigen und vorhersagen.