MOE-Fellowship

Mareike Ströfer

Modulation der Aktivität des hepatozellulären Reduced Folate Carriers durch Xenobiotika vom 3-Methylcholanthren-Typ

Zu den essentiellen Nährstoffen des Menschen und anderer Säugetiere gehört die Folsäure, ein wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Eine Unterversorgung mit Folsäure und deren Derivaten kann zu Anämien, Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen und Hyperhomocysteinämien führen. Der verminderte Homocysteinabbau aufgrund des Folsäuremangels stellt zudem einen Risikofaktor für Arteriosklerose dar.Die zelluläre Aufnahme von Folsäurederivaten, welche Ko-Faktoren für die Biosythese von Nukleinsäuren und Proteinen darstellen, erfolgt beim Menschen aktiv u.a. über ein in der Zellmembran lokalisiertes Protein, dem so genannten ?Reduced Folate Carrier? (RFC). Eine Analyse der genomischen Sequenzen des Transporters zeigte mögliche Regulationselemente für polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. die Dioxine und für Barbiturate wie Phenobarbital. Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass die Rfc1-Aktivität durch Arzneimittel vom Phenobarbital-Typ reguliert wird. Schwerpunkt dieser Arbeit soll daher die Identifizierung weiterer Modulatoren des Folat-Transporters Rfc1 sein. Im Vordergrund soll dabei die Untersuchung von Umweltkontaminanten stehen, die Liganden des Aryl-Hydrokarbonrezeptors (AhR) sind wie polychlorierte Kohlenwasserstoffe (Dioxine, PCBs) und polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzapyrene). Dioxine und dioxinähnliche Substanzen sind hoch toxische Umweltkontaminanten, die im Tierversuch bei Ratten, Mäusen und Hamstern kanzerogen wirken. Diese Verbindungen sind überwiegend anthropogenen Ursprungs, werden nur schwer biologisch abgebaut und können sich so über die Zeit in der Umwelt anreichern. Die hauptsächliche Belastung des Menschen mit Dioxinen und dioxinähnlichen Verbindungen erfolgt zu 95 % mit der Nahrung. Die Fragestellung dieser Promotionsarbeit ist daher besonders relevant für Ernährung und Gesundheit, da hierbei der Einfluss einer Exposition mit Umweltschadstoffen auf die Folsäureaufnahme, einem für den Menschen essentiellen Vitamin, erfoscht werden soll. Die Untersuchungen zur Aktivität des hepatuzellulären Rfc sollen sowohl an Primären Rattenhepatocyten sowie an Leberzelllinien durchgeführt werden, da die Leber einen hohen Folsäurebedarf aufweist und das Hauptspeicherorgan für Folsäurederivate darstellt.