Projekt 31842/01

Förderinitiative Nachhaltige Pharmazie 2: Entwicklung einer biokatalytischen Synthese beta-chiraler Amine

Projektdurchführung

HERBRAND PharmaChemicals GmbH
Brambachstr. 31
77723 Gengenbach

Zielsetzung und Anlass des Vorhabens

Ziel des vorliegenden Projekts war die Entwicklung eines biokatalytischen Synthesewegs für die Her-stellung von ?-chiralen Aminen. Im Fokus des Interesses stand der pharmazeutische Wirkstoff Baclofen, das schon seit längerer Zeit als Muskelrelaxans verwendet wird und bei dem in Zukunft durch eine Indi-kationserweiterung (Unterstützung bei der Alkoholentwöhnung) ein neues Anwendungs- und Marktfeld hinzukommen kann. Die Zulassung hierfür ist bereits für Frankreich erteilt und könnte bei Erfolg ausge-weitet werden. Zurzeit befinden sich rund 34 Fertigarzneimittel auf dem deutschen Markt. Der weltweite Jahresumsatz lag bei ca. 133 Millionen Euro. Nur das Racemat findet pharmazeutisch Verwendung, da das wirksame (R)-Baclofen nur schwer zu isolieren ist. Durch die geplante biokatalytische Synthese wäre es möglich, Arzneimittel nur mit dem bis zu 5-fach aktiverem (R)-Baclofen zu vermarkten. Dies wäre zwar mit einer Neuzulassung verbunden, würde jedoch den Gedanken der spezialisierten Pharmazie verstärken, die sich auf Patientenindividualität und Reinheit der wirksamen Bestandteile fokussiert. Au-ßerdem wäre es im Vergleich zu den aktuellen Syntheseschritten eine Verbesserung der Ökoeffizienz, die sich doppelt auswirkt (Wirkstoffsynthese, Biotransformation). Diese Faktoren könnten dem Standort Deutschland als traditionell starkem Land bei der Herstellung von Wirkstoffen einen entscheidenden Wettbewerbsvorteil gegenüber den Wettbewerbern (vor allem aus Asien) verschaffen. Die in diesem An-trag vorgeschlagenen Schlüsselschritte sind 1. die asymmetrische Aminierung des Aldehyd-Precursors zum Baclofen, wobei das Chiralitäts¬zentrum in ß-Position liegt, sowie 2. die Gewinnung des benötigten Aldehyd-Precursors aus der ent¬sprechenden Carbonsäure durch eine enzymatische Reduktion. Beide Schritte für sich genommen sind innovativ, da die biokatalytische Herstellung ß-chiraler Amine sowie die enzymatische Carbonsäure¬¬-
reduktion noch nicht industriell genutzt werden und in klassischen Prozessen schwermetallhaltige
Reagenzien bzw. Katalysatoren notwendig sind. Daher sollten beide Schritte für die Synthese der oben genannten Verbindungen im industriellen Maßstab optimiert werden. Im Erfolgsfall war zu erwarten, dass die erzielten Ergebnisse zukünftig für eine Vielzahl ähnlicher Verbindungen dieser Art angewendet werden können. Im Optimalfall gelingt es, beide Schritte als Kaskadenreaktion zu kombinieren, indem die dafür benötigten Enzyme in E. coli als Ganzzellsystem exprimiert werden und ökologische sowie ökonomische Effizienz des Prozesses gesteigert werden. Die Schlüsselkriterien für die Optimierung des Prozesses sollten durch eine von Projektbeginn parallel durchgeführte Ökoeffizienzanalyse ermittelt werden
Ziel des vorliegenden Projekts war die Entwicklung eines biokatalytischen Synthesewegs für die Her-stellung von ?-chiralen Aminen. Im Fokus des Interesses stand der pharmazeutische Wirkstoff Baclofen, das schon seit längerer Zeit als Muskelrelaxans verwendet wird und bei dem in Zukunft durch eine Indi-kationserweiterung (Unterstützung bei der Alkoholentwöhnung) ein neues Anwendungs- und Marktfeld hinzukommen kann. Die Zulassung hierfür ist bereits für Frankreich erteilt und könnte bei Erfolg ausge-weitet werden. Zurzeit befinden sich rund 34 Fertigarzneimittel auf dem deutschen Markt. Der weltweite Jahresumsatz lag bei ca. 133 Millionen Euro. Nur das Racemat findet pharmazeutisch Verwendung, da das wirksame (R)-Baclofen nur schwer zu isolieren ist. Durch die geplante biokatalytische Synthese wäre es möglich, Arzneimittel nur mit dem bis zu 5-fach aktiverem (R)-Baclofen zu vermarkten. Dies wäre zwar mit einer Neuzulassung verbunden, würde jedoch den Gedanken der spezialisierten Pharmazie verstärken, die sich auf Patientenindividualität und Reinheit der wirksamen Bestandteile fokussiert. Au-ßerdem wäre es im Vergleich zu den aktuellen Syntheseschritten eine Verbesserung der Ökoeffizienz, die sich doppelt auswirkt (Wirkstoffsynthese, Biotransformation). Diese Faktoren könnten dem Standort Deutschland als traditionell starkem Land bei der Herstellung von Wirkstoffen einen entscheidenden Wettbewerbsvorteil gegenüber den Wettbewerbern (vor allem aus Asien) verschaffen. Die in diesem An-trag vorgeschlagenen Schlüsselschritte sind 1. die asymmetrische Aminierung des Aldehyd-Precursors zum Baclofen, wobei das Chiralitäts¬zentrum in ß-Position liegt, sowie 2. die Gewinnung des benötigten Aldehyd-Precursors aus der ent¬sprechenden Carbonsäure durch eine enzymatische Reduktion. Beide Schritte für sich genommen sind innovativ, da die biokatalytische Herstellung ß-chiraler Amine sowie die enzymatische Carbonsäure¬¬-
reduktion noch nicht industriell genutzt werden und in klassischen Prozessen schwermetallhaltige
Reagenzien bzw. Katalysatoren notwendig sind. Daher sollten beide Schritte für die Synthese der oben genannten Verbindungen im industriellen Maßstab optimiert werden. Im Erfolgsfall war zu erwarten, dass die erzielten Ergebnisse zukünftig für eine Vielzahl ähnlicher Verbindungen dieser Art angewendet werden können. Im Optimalfall gelingt es, beide Schritte als Kaskadenreaktion zu kombinieren, indem die dafür benötigten Enzyme in E. coli als Ganzzellsystem exprimiert werden und ökologische sowie ökonomische Effizienz des Prozesses gesteigert werden. Die Schlüsselkriterien für die Optimierung des Prozesses sollten durch eine von Projektbeginn parallel durchgeführte Ökoeffizienzanalyse ermittelt werden