Projekt 31829/01

Förderinitiative Nachhaltige Pharmazie 2: Energetische Optimierung von Wirbelschichtprozessen mittels PAT-gesteuerter Feedbackschleifen

Projektdurchführung

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf

Zielsetzung und Anlass des Vorhabens

Wirbelschichtprozesse werden in nahezu allen pharmazeutischen Herstellbetrieben verwendet, um Pulver zu Granulaten zu verarbeiten oder Granulate und Pellets mit einem Polymerüberzug zu versehen. Dafür werden Pulver oder Pellets in der Prozessanlage von unten mit vorgewärmter und auf eine bestimmte relative Feuchtigkeit konditionierter Luft durchströmt. Für eine industrieübliche Anlage (GPCG Pro 300) von Kooperationspartner 3 muss bei Dreischichtbetrieb und einer durchschnittlichen Prozess-zeit von 5 h mit einem wöchentlichen Strombedarf von ca. 10.000 kW/h gerechnet werden.

Ziel des nun abgeschlossenen Projekts war es, unter Anwendung der Parsum-Sonde und einer zu entwickelnden inline Prozesssteuerung auf die Zuluftkonditionierung zu verzichten und darüber hinaus die Anzahl an arzneistoffhaltigen Fehlchargen zu minimieren.


Darstellung der Arbeitsschritte und der angewandten MethodenDas Projekt gliedert sich in drei Arbeitsschritte. Bei Projektpartner 3 konnten aufgrund der hohen Auslastung der Produktionsgeräte keine Versuche durchgeführt werden, sodass auf das alternativ formulierte Arbeitspaket 3 zurückgegriffen wurde. Die Auswertesoftware der Sonde wurde angepasst und die Ergebnisse der Sonde werden über eine OPC-Schnittstelle an die Wirbelschichtanlage gesendet. In der Hardware-Steuerung der Anlage wurde in der Programmiersprache S7 der Regelkreis zur Prozessregelung implementiert.


Ergebnisse und Diskussion

Versuche beim Bewilligungsempfänger haben gezeigt, dass der bisher verwendete Ringspeicher der Messsonde, welcher nach dem first-in/first-out-Prinzip arbeitet, nicht für die Regelung von Wirbelschichtprozessen geeignet ist. Mit diesem Ringspeicher hängt die Ansprechzeit der Sonde direkt von der Anzahl der vermessenen Partikel pro Sekunde ab. In Granulationsprozessen kann die zu messende Partikelanzahl jedoch von mehreren Tausend pro Sekunde am Prozessbeginn bis zu wenigen Hundert pro Sekunde am Prozessende schwanken. Um diese Fehlerquelle zu umgehen wurde zunächst von Kooperationspartner 2 ein neues Partikelspeichersystem für die Messsonde programmiert, welches anschließend vollständig qualifiziert wurde. Es konnte gezeigt werden, dass das neue Zwischenspeichersystem dem Ringspeicher deutlich überlegen ist. Die Ergebnisse aus dieser Teilstudie wurden kürzlich im Fachjournal „European Journal of Pharmaceutical Sciences“ zur Publikation angenommen.

Auf Basis der an der HHU Düsseldorf programmierten Steuerung erhaltenen Ergebnisse wurde eine Regelkreissteuerung vom Projektpartner 1 direkt in der Software des Wirbelschichtgerätes implementiert. Anhand einer robusten Placeboformulierung wurden die Regelparameter eingestellt und untersucht, in welchem Maße die Regelung in der Lage ist, Prozessstörungen auszugleichen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass es mit Hilfe der Regelung möglich ist, den Einfluss auf die Partikelgröße durch das Anpassen von Prozess- und Formulierungsparametern auszugleichen und damit eine schnellere und gleichzeitig effizientere Prozessoptimierung zu erreichen. Anschließend wurde die Reglung mit der von Kooperationspartner 3 vorgegebenen, sehr empfindlichen wirkstoffhaltigen Formulierung getestet. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Regelung auch in diesem Fall in der Lage ist, den Prozess zuverlässig zu regeln. Ein erwartetes Ergebnis war, dass die Regelparameter angepasst werden müssen um einem möglichst präzise Regelung zu erreichen. Ein wichtiger Fokus dieser Teilstudien liegt darin, zu untersuchen, ob die Regelung Feuchtigkeitsschwankungen der Zuluft ausgleichen kann, wie sie im jährlichen aber auch täglichen Wechsel an Produktionsstandorten auftreten. Sollte es möglich sein, auf eine Zuluftkonditionierung zu verzichten, kann ein signifikanter Anteil des Stromverbrauchs eingespart werden. Für die Placeboformulierung konnte demonstriert werden, dass erhöhte Zuluftfeuchten bei gleichbleibenden Prozessparametern keinen sichtbaren Einfluss auf die Partikelgröße haben. Im Gegensatz dazu konnte für die empfindlichere Wirkstoffformulierung bei gleichbleibenden Prozessparametern ein Einfluss der Zuluftfeuchte bereits bei einer veränderten Wetterlage beobachtet werden. Untersuchungen, in wie fern die Regelung in der Lage ist, relevante Zuluftschwankungen auszugleichen laufen aktuell. Erste Zwischenergebnisse deuten auf eine Kompensation der Schwankungen hin.


Öffentlichkeitsarbeit und Präsentation

Erste Ergebnisse wurden bereits im April 2017 auf der 2nd European Conference on Pharmaceutics in Krakau, Polen (Poster, Applicability of in-line Spatial Filtering Velocimetry for process automation) sowie im Juli 2017 (Vortrag, Different particle buffer systems of spatial filtering technique for process automation) auf dem 11. jährlichen Treffen des PSSRC in Graz, Österreich vorgestellt. Weitere Ergebnisse wurden im März 2018 beim 11. PBP Worldmeeting in Granada, Spanien (Poster, Evaluation of a novel buffer system for in-line particle size measurements for process automation) sowie bei Making Pharmaceuticals im April 2018 in Coventry, Großbritannien im Rahmen (Vortrag, Influence of process parameters on in-line particle size measurement for fluidized bed granulation) gezeigt. Weiterhin wurde ein Abstract zum 9. Granulationworkshop in Lausanne, Schweiz, im Juni 2019 eingereicht. Die erste Publikation mit dem Titel Evaluation of in-line particle measurement with an SFT-probe as monitoring tool for process automation using a new time-based buffer approach wurde vom Fachjournal European Journal of Pharmaceutical Science für die Publikation akzeptiert. Weitere Publikationen in Fachjournalen sind in Planung.


Fazit

Auch wenn durch ausgelasteten Produktionskapazitäten bei Kooperationspatern 3 auf das Alternative Arbeitspaket 3 zurückgegriffen werden musste, liegt das Projekt im Zeitplan. Kritisch anzumerken ist, dass kein up-scaling in den Pilotmaßstab durchgeführt werden konnte, da die Implementierung des neuen Zwischenspeichers in die Auswertesoftware der Messsonde zeitintensiv war. Jedoch deuten die bisher erhobenen Ergebnisse ein hohes mögliches Energieeinsparungspotential für Wirbelschichtprozesse hin.